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| Origami mit DNA - Das Falten von DNA-Strängen |
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Wichtige Fragen über das Immunsystem konnte ein Team der TU Wien beantworten - mit einem Trick, der an kompliziertes Papierfalten erinnert.
Es sind hochkomplizierte Prozesse, die permanent in unserem Körper ablaufen, um Krankheitserreger in Schach zu halten:
Die T-Zellen unseres Immunsystems sind ständig damit beschäftigt, nach Antigenen zu suchen - verdächtigen Molekülen, die an bestimmten Rezeptoren der T-Zellen andocken können wie ein Schlüssel, der exakt in ein bestimmtes Schloss passt. Dadurch wird die T-Zelle aktiv, die Abwehrmechanismen des Immunsystems werden in Gang gesetzt.
Das DNA-Floss
T-Zellen sind ein wichtiger Bestandteil unseres Immunsystems: An ihrer Oberfläche befinden sich Rezeptoren, mit denen die T-Zellen ganz bestimmte Antigene erkennen können. Wenn auf diese Weise ein Eindringling detektiert wird, kommt es zu einer Immunantwort. Unklar war bisher, was beim Erkennen von Antigenen genau passiert: Welche Rolle spielt die Zahl der vorhandenen Antigene, und wie hängt die Reaktion der T-Zelle von deren räumlicher Anordnung ab?
Diese Effekte spielen sich im Nanometerbereich ab - auf der Grössenskala von Molekülen, weit unterhalb von dem, was man mit gewöhnlichen Mikroskopen sehen kann. Um all das zu untersuchen, braucht man winzige Werkzeuge. Daher kam an der TU Wien nun eine ungewöhnliche Methode zum Einsatz: DNA-Moleküle wurden auf ausgeklügelte Weise zusammengefaltet, ähnlich wie bei der Papierfaltkunst Origami. Auf diese Weise entsteht nicht bloss eine Doppelhelix, sondern ein rechteckiges"molekulares Floss", das über eine Zellmembran treibt und als Werkzeug für neuartige Messungen dient. Die Ergebnisse wurden nun im Fachjournal PNAS publiziert.
Künstliche Zellmembranen
"T-Zellen reagieren auf Antigene, die von bestimmten Zellen an ihrer Oberfläche präsentiert werden. Um diese Interaktion zwischen den T-Zellen und den antigen-präsentierenden Zellen im Detail untersuchen zu können, ersetzen wir die antigen-präsentierende Zelle durch eine künstliche Zellmembran. So können wir die Zahl und Art der Antigene selbst festlegen", sagt Prof. Eva Sevcsik, Biophysikerin am Institut für Angewandte Physik der TU Wien.
"Es gab einige Hinweise, dass der räumliche Abstand zwischen den Antigenen bei der T-Zell-Aktivierung eine wichtige Rolle spielt", sagt Joschka Hellmeier, der im Rahmen seiner Dissertation an diesem Projekt forschte."Allerdings ist es schwierig, diese Effekte genau zu untersuchen: Der Abstand zwischen den einzelnen Antigenen lässt sich nicht so einfach bestimmen."
Die Zellmembran ist keine feste Struktur, in der jedes Molekül an seinem Platz bleibt. Die Antigene in der Zellmembran können sich frei bewegen, ähnlich wie aufblasbares Plastikspielzeug, das auf der Wasseroberfläche treibt."Daher wollten wir eine Methode etablieren, mit der man bestimmte Abstände zwischen den Antigenen exakt einstellen kann, um dann die Reaktion der T-Zellen zu untersuchen", erklärt Eva Sevcsik.
DNA-Origami
Dazu bedienten sich die Forschenden eines Phänomens, das die Natur selbst nutzt: Die DNA, der Träger der Erbinformation in unserem Körper, besteht aus zwei genau zueinander passenden Einzelsträngen, die sich ohne äusseres Zutun zu einer DNA Doppelhelix zusammenfügen.
Diese Eigenschaft macht man sich in der DNA Nanotechnologie zunutze: "Durch cleveres Design von Einzelsträngen, die nur abschnittsweise zueinander passen, kann man mehrere Doppelhelices miteinander verbinden und so komplizierte Strukturen herstellen", erklärt Eva Sevcsik."Diese Technik bezeichnet man als DNA-Origami - statt Papier falten wir eben DNA-Stränge."
Auf diese Weise stellte das Forschungsteam rechteckige DNA-Flächen her, an denen man ein Antigen fixieren kann. Dieses DNA-Rechteck wird auf die künstliche Membran gesetzt, und es bewegt sich dort wie ein Floss.
"Dadurch können wir aber garantieren, dass die Antigene einander nicht beliebig nahekommen", sagt Joschka Hellmeier."Selbst wenn zwei dieser DNA-Flösse dicht aneinanderrücken, bleibt immer noch ein Mindestabstand zwischen den Antigenen, wenn auf jedem DNA-Floss nur ein einziges Antigen fixiert ist." Zusätzlich kann man DNA-Floss-Varianten herstellen, die jeweils gleich zwei Antigene an Bord haben und so untersuchen, wie die T-Zellen auf unterschiedliche Antigen-Abstände reagieren.
Altes Rätsel gelöst
Auf diese Weise konnte man die teilweise widersprüchlichen Beobachtungen erklären, die in den vergangenen Jahren im Bereich der molekularen Immunologie für Verwirrung sorgten: Manchmal schienen mehrere benachbarte Antigene nötig zu sein, um T-Zellen zu aktivieren, in anderen Fällen genügte ein einziges."Mithilfe unserer DNA-Origami-Technik konnten wir die Rolle von molekularen Abständen für die T-Zellaktivierung aufklären", sagt Eva Sevcsik.
Für natürlich vorkommende Antigene spielt der Abstand keine Rolle - sie agieren"solo" und sind so sehr effizient in der T-Zellaktivierung. In der Forschung verwendet man allerdings statt Antigenen oft künstliche T-Zell-Aktivatoren, die besonders stark an den T-Zell-Rezeptor binden - und in diesem Fall sind mindestens zwei benachbarte Moleküle nötig, um die T-Zelle zu aktivieren."Das ist ein wichtiges Ergebnis", sagt Eva Sevcsik."Wir konnten erstmals zeigen, dass es hier zwei unterschiedliche Mechanismen gibt, das wird für künftige Studien und die Entwicklung von T-Zell-basierten Immuntherapien von Krebserkrankungen eine wichtige Rolle spielen."
Originalpublikation
J. Hellmeier et al., DNA origami demonstrate the unique stimulatory power of single pMHCs as T cell antigens, PNAS 2021 118 (4) e2016857118
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| Viren |
Viren haben keinen eigenen Stoffwechsel. Viren sind die kleinsten sich selbst reproduzierenden Organismen, welche in der Natur vorkommen.
Die meisten Viruskrankheiten, welche bei Menschen vorkommen, sind akute Infektionen. Diese Infektionen führen nach einer bestimmte Inkubationszeit zu u.a. Organveränderungen, welche häufig, aber nicht immer, zu Krankheitssymptomen (Grippesymptome wie Fieber oder Schnupfen, Ausschläge, Entzündungen von Körperorganen usw.) führen.
Das HI-Virus gehört zu einer Familie von Viren, die in den letzten Jahrzehnten intensiv studiert wurden: den Retroviren. Ihr Erbgut besteht aus Ribonukleinsäure (RNS, englisch RNA), während das Erbgut der menschlichen Zelle aus Desoxyribonukleinsäure (DNS, englisch DNA) aufgebaut ist.
Sie unterscheiden sich von anderen RNA-Viren zudem durch ein spezielles Eiweiss, die Reverse Transkriptase, das die Viren zu ihrer Vermehrung benötigen. Die HI-Viren gehören zu einer Untergruppe der Retroviren. Sie führen erst nach einer langen Phase ohne Beschwerden zu chronischen Erkrankungen.
Viren besitzen eigenes genetisches Material und können menschliche Zellen sehr gezielt infizieren. Dank der eingeschleusten Gene vermehren sich die Viren dann auf Kosten ihrer Wirtszelle. |
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| Erbfaktoren - Gene (Genom) - DNA |
| Zu den Hauptbestandteilen eines Zellkerns gehören die «Nucleoproteide». «Nucleoproteide» sind Substanzen, die aus «Nucleinsäuren» und einem Protein (Eiweiss) bestehen. Die «Nucleinsäuren» steuern die Bildung der Enzyme in den Zellen. Sie sind damit die Träger der «Erbfaktoren = Gene = Genom». Eine wichtige «Nucleinsäuren» ist die «Desoxyribonucleinsäure (DNS)». Die DNS wird auch DNA (engl. A = Acid = Säure) genannt. Die DNS ist in den Chromosomen lokalisiert. Bei der Zellkernteilung werden die Chromosomen längs geteilt. Jeder der geteilten Zellkerne enthält jeweils die Hälfte jedes einzelnen Chromosoms. |
| RNA |
| Die Ribonukleinsäure (RNA = Ribonucleic acids) ist eine organische Säure, die man in Form einsträngiger, fadenförmiger Makromoleküle im Zellkern und im Zytoplasma von Zellen findet. Ribonukleinsäure spielen eine Schlüsselrolle bei der Proteinbiosynthese - sie liefern die Bauanleitung der Proteine. |
| Origami |
| Origami heisst die traditionelle japanische Kunst des Figurenfaltens mit Papier. |
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